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Edición genómica: confeccionando el ADN a medida de los pacientes para combatir sus enfermedades

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Investigadores del centro Genyo, ubicado en Granada, recurren a esta tecnología para modificar el genoma y su reacción ante determinados tratamientos de patologías complejas


«La edición genómica es como la de un libro. Los editores ponen, quitan o sustituyen letras para que la obra quede perfecta y se pueda leer correctamente. Nosotros insertamos, eliminamos o reemplazamos secuencias de ADN para reparar las mutaciones causantes de las patologías o para que nuestro organismo pueda hacer frente a ellas». Con este símil explica Francisco Martín Molina las aplicaciones de la edición genómica para el tratamiento de pacientes mediante terapia génica y que se está erigiendo como una alternativa eficaz frente a determinadas patologías.

Los equipos de los doctores Martín Molina y Karim Benabdellah se centran en el estudio de la edición genómica aplicada a patologías específicas: linfomas y leucemias de tipo B y la Enfermedad de Pompe (un trastorno genético que crea debilidad muscular y empeora con el tiempo). Para estos investigadores de la Consejería de Salud y Familias que desarrollan su trabajo en el centro Genyo, la edición genómica «es una herramienta muy potente que nos permite modificar el genoma de manera muy precisa bien para reparar las mutaciones causantes de las patologías o bien lograr la expresión de genes terapéuticos que impidan la progresión de la enfermedad o, en el mejor de los casos, su curación», detalla Benabdellah. Expresar un gen es lograr que se active y tenga la reacción deseada.

Mejora de las terapias

Una de las estrategias terapéuticas que más éxitos está cosechando en los últimos años para combatir leucemias y linfomas refractarios (aquellos que no responden a ningún tratamiento) es la infusión de células CAR-T. Así se denomina a la modificación genética de las células T (unas células de la sangre involucradas en la defensa contra agentes infecciosos y cáncer) que se hace en el laboratorio y por las que se les coloca un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés chimeric antigen receptor) con el propósito de que las células T se adhieran a las malignas y las destruyan. Actualmente existen dos medicamentos de estas características que  se están utilizando en el Sistema Sanitario Público de Andalucía.

Los científicos Francisco Martín Molina (dcha.) y Karim Benabdellah en el centro Genyo de Granada.

Las células CAR-T se obtienen de las propias células T de los pacientes, mediante modificación genética para que sean capaces de reconocer y eliminar las células tumorales. «Sin embargo, y a pesar del enorme beneficio para muchos pacientes, la utilización de su propia sangre para obtener este medicamento hace que sea muy costoso, que se tarde entre 3-6 semanas en su producción y que, en muchos casos, las células T no tengan la suficiente ‘calidad’ para producir el medicamento», explican los investigadores. El resultado es que muchos pacientes no pueden ser tratados.

Una posible solución a este inconveniente es utilizar células T de donantes sanos para crear CAR-T universales, por así decirlo, de modo que estén disponibles inmediatamente para su administración a los pacientes cuando fuese necesario. El problema que plantea esta opción terapéutica es que esos CAR-T son capaces de atacar también a células sanas del paciente generándose así la enfermedad de injerto contra huésped. Y además, el organismo que las acoge también responde reconociéndolas como extrañas y eliminándolas.

Y es aquí donde la edición genómica presenta su elevado potencial, ya que con ella es posible modificar esas CAR-T para eliminar la parte celular que interviene en el rechazo y en la enfermedad de injerto contra huésped. Con esta estrategia se consigue, por un lado que el paciente no reconozca estas células como cuerpos extraños y, por otro, que las células CAR-T solamente actúen contra las células tumorales y no contra las sanas. De esta manera «las células T de un donante sano podrían universalizarse con garantías de seguridad y eficacia», apuntan los investigadores.

Actualmente, esta tecnología se aplica fundamentalmente en leucemias y linfomas pero los científicos se muestran esperanzadores ante tumores sólidos. Tanto en opinión de Martín Molina como de Benabdellah, se puede fortalecer la inmunoterapia con técnicas de edición genómica. «Podemos conseguir células CAR-T más potentes y seguras para que ante un tumor sólido no se pierda la batalla. A día de hoy, las células CAR-T son capaces de detectar las células tumorales, pero se encuentran con un entorno muy ‘hostil’ y no pueden acabar con ellas. Con la edición genómica se puede lograr que las células CAR-T no pierdan su potencial en presencia del tumor y puedan así destruirlo», explican.

La Enfermedad de Pompe

En el caso concreto de la Enfermedad de Pompe, considerada una enfermedad rara, Martín Molina piensa que la edición genómica podría suponer una alternativa terapéutica a los tratamientos actuales. Los pacientes que padecen esta enfermedad sufren una carencia de la proteína alfa glucosidasa ácida (GAA) y cuya función es descomponer el glucógeno (un azúcar complejo) en glucosa (azúcar simple y la mayor fuente de energía del cuerpo). La carencia de dicha proteína se resuelve a día de hoy administrándola de forma intravenosa pero sus resultados no son muy duraderos. Por ello, este investigador granadino considera que «con la edición genómica de células troncales hematopoyéticas (aquellas que originan todas las células de la sangre en nuestro organismo) podemos hacer un caballo de Troya. A estas células las modificamos para que contengan esta proteína y sean capaces de secretarla en la sangre de los pacientes que padecen la enfermedad». Otra estrategia en la que se está trabajando en el grupo de investigación es la reparación directa de las mutaciones que causan la enfermedad mediante la administración de los sistemas de edición genética directamente en los pacientes.

La proteína Cas9 (en morado) corta un fragmento de ADN (verde) con la guía de laboratorio (rojo).

Recientemente, estos investigadores del Sistema Sanitario Público de Andalucía han realizado una revisión sobre los últimos avances de la edición genómica de células madre (troncales) para fines terapéuticos. En este trabajo, que ha sido publicado en la revista internacional Stem Cells Translational Medicine, los investigadores describen las últimas investigaciones en el campo haciendo un análisis de los potenciales beneficios de esta tecnología, así como de los posibles efectos indeseados que su utilización incontrolada podría tener.

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